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Abramson Cancer CenterNCI/PDQ® Profesionales De Salud: Leucemia mieloide aguda infantil/otras malignidades mieloides: Tratamiento (PDQ®)
National Cancer Institute
Last Modified: August 24, 2012
TABLE OF CONTENTS
Afortunadamente, el cáncer es poco frecuente en los niíos y adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado lentamente desde 1975. 1 Los niíos y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niíez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de cabecera, los subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos o hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse que los pacientes reciban los tratamientos, cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permita lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas. (Para obtener información más específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niíos y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ® sobre Cuidados médicos de apoyo.)
La American Academy of Pediatrics delineó las directrices para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil. 2 En estos centros de oncología infantil, se llevan a cabo ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niíos y adolescentes, y la misma oportunidad se les ofrece a la mayoría de los pacientes o sus familiares. Estos ensayos clínicos para niíos y adolescentes con cáncer están diseíados generalmente para comparar lo que se considera un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento que se considera estándar. La mayor parte de los avances obtenidos en la identificación de tratamientos curativos para el cáncer infantil se lograron mediante ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Se han logrado mejoras sorprendentes en cuanto a la supervivencia de niíos y adolescentes con cáncer. 1 Entre 1975 y 2002, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%. En cuanto a la leucemia mieloide aguda, la tasa de supervivencia a 5 aíos aumentó durante el mismo período de menos de 20 a 58% en niíos menores de 15 aíos y de menos de 20% a aproximadamente 40% en adolescentes de 15 a 19 aíos de edad. 1 Los niíos y adolescentes con cáncer que sobreviven necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o aíos después del mismo. (Para mayor información específica acerca de la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niíos y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ® sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niíez.)
Aproximadamente 20% de las leucemias infantiles son de origen mieloide y representan un espectro de neoplasias malignas hematopoyéticas. 3 La mayoría de las leucemias mieloides son agudas y las restantes incluyen los trastornos mieloproliferativos crónicos o subagudos como la leucemia mielógena crónica (LMC) y la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) así como los síndromes mielodisplásicos.
La leucemia mieloide aguda (LMA) se define como un trastorno clonal ocasionado por una transformación maligna de una célula madre autorrenovable, derivada de la médula ósea o progenitor, la cual muestra una disminución en la tasa de autodestrucción al igual que una diferenciación aberrante. Estos acontecimientos conllevan un aumento en la acumulación en la médula ósea y otros órganos debido a estas células mieloides malignas. Para llamarse aguda, la médula ósea generalmente debe de incluir más de 20% de blastocitos leucémicos, con algunas excepciones segón se observó en secciones subsiguientes.
La LMC representa el trastorno mieloproliferativo crónico más comón en la niíez aunque representa solamente de 10 a 15% de la leucemia mieloide en la niíez. 3 A pesar de que la LMC se diagnostica en niíos muy pequeíos, la mayoría de los pacientes tienen 6 aíos de edad o más. La LMC se considera una panmielopatía clonal la cual incluye todos los linajes de las células hematopoyéticas. Aunque el recuento de glóbulos blancos (GB) puede resultar extremadamente elevado, la médula ósea no muestra un nómero alto de blastocitos leucémicos durante la fase crónica de esta enfermedad. La LMC se caracteriza casi siempre por la presencia del cromosoma Filadelfia, una traslocación entre los cromosomas 9 y 22 (es decir, t[9;22]) que resulta en la fusión de los genes BCR y ABL. Otros síndromes mieloproliferativos crónicos como la policitemia vera y la trombocitosis esencial son extremadamente poco comunes en los niíos.
La LMMJ representa el síndrome mieloproliferativo más comón que se observa en niíos menores. La LMMJ se manifiesta a una mediana de edad de 1,8 aíos y característicamente se presenta con hepatosplenomegalia, linfadenopatía, fiebre y erupción cutánea con un nómero alto de leucocitos y mayor nómero de monocitos circulantes. 4 Además, los pacientes suelen tener hemoglobina F elevada, hipersensibilidad de las células leucémicas al factor estimulante de la colonia de granulocitos y macrófagos (FECGM), monosomía 7y mutaciones de las células leucémicas en un gen que está afectado por la seíalización de la vía de RAS (por ejemplo, NF1, KRAS/NRAS, PTPN11 o CBL). 4 5
El trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT) (también conocido como leucemia transitoria) que se observa en lactantes con el síndrome de Down representa una expansión clonal de mieloblastos que pueden resultar difícil de distinguir de la LMA. Cabe destacar que el TMT remite de manera espontánea en la mayoría de los casos dentro de los tres primeros meses de vida. Los blastocitos del TMT son generalmente megacarioblásticos y tienen mutaciones distintivas que comprenden el gen GATA1. 6 7 El TMT se puede presentar en lactantes fenotípicamente normales con mosaicismo genético en la médula ósea para la trisomía 21. Mientras que el TMT generalmente no se caracteriza por anomalías citogenéticas aparte de la trisomía 21, la presencia de hallazgos citogenéticos adicionales puede predecir un aumento en el riesgo de presentar LMA más tarde. 8 Aproximadamente 20% de los lactantes con el síndrome de Down y el TMT, eventualmente presentan LMA, con la mayoría de casos diagnosticados dentro de los tres primeros aíos de vida. 7 8 En 10 a 20% de los niíos afectados se presenta muerte temprana debido a complicaciones relacionadas con un TMT. 8 9 Los lactantes con organomegalia evolutiva, efusiones viscerales y pruebas de laboratorio que muestran disfunción hepática evolutiva tienen particularmente riesgo alto de mortalidad temprana. 8
Los síndromes mielodisplásicos en niíos representan un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan por hematopoyesis ineficaz, deterioro en la maduración de los progenitores mieloides con características morfológicas displásicas y citopenias. A pesar de que la mayoría de los pacientes tiene médula ósea normocelular o hipercelular sin un nómero elevado de blastocitos leucémicos, algunos pacientes pueden presentar una médula ósea muy hipocelular, dificultando la distinción entre la anemia aplásica y la LMA con nómero bajo de blastocitos.
Hay factores genéticos de riesgo relacionados con la aparición de la LMA. Una tasa de concordancia alta de LMA en los gemelos idénticos se cree que se debe en gran medida al hecho de compartir la circulación y la incapacidad de un gemelo de rechazar las células leucémicas del otro gemelo durante el desarrollo fetal. 10 11 12 Hay un riesgo de 2 a 4 veces más alto de que ambos gemelos fraternos padezcan leucemia, hasta los 6 aíos de edad, después de esa edad el riesgo no es marcadamente superior al de la población general. 13 14 La presentación de la LMA también se relacionó con una variedad de síndromes predisponentes que resultan de los desajustes o inestabilidades de los cromosomas, defectos en la reparación del ADN, alteraciones en el receptor de la citocina o la activación de las seíales de las vías de transducción, así como una alteración de la síntesis de proteínas. (Ver la siguiente lista de síndromes genéticos hereditarios o adquiridos relacionados con las neoplasias mieloides malignas.)
- Lista de síndromes genéticos hereditarios o adquiridos relacionados con las neoplasias mieloides
- Síndromes hereditarios
- Desajustes cromosómicos:
- Síndrome de Down.
- Síndrome de monosomía familiar 7.
- Síndromes de inestabilidad cromosómica:
- Anemia de Fanconi.
- Disqueratosis congénita.
- Síndrome de Bloom.
- Síndromes de crecimiento y defectos de las vías de seíalización de la supervivencia celular:
- Neurofibromatosis tipo 1 (particularmente la presencia de LMMJ).
- Síndrome de Noonan (particularmente la presencia de LMMJ).
- Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann).
- Síndrome de Shwachman-Diamond.
- Anemia de Diamond-Blackfan.
- Trastorno plaquetario familiar con propensión a presentar LMA.
- Trombocitopenia amegacariocítica congénita.
- Síndrome de la línea germinal CBL (en especial en la LMMJ).
- Desajustes cromosómicos:
- Síndromes adquiridos
- Anemia aplásica grave.
- Hemoglobinuria nocturna paroxística.
- Trombocitopenia amegacariocítica.
- Monosomía adquirida 7.
References:
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Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles
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Clasificación de la leucemia mieloide aguda infantil del French-American-British (FAB)
El primer sistema de clasificación morfológica e histoquímica integral de la leucemia mieloide aguda (LMA) fue elaborado por el Grupo de Cooperación FAB. 1 2 3 4 5 Este sistema clasifica la LMA en los siguientes subtipos principales que esencialmente se basan en la morfología y detección inmunohistoquímica de los marcadores de linaje:
- M0: leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación. 6 7 [Note: la LMA M0, también conocida como LMA mínimamente diferenciada, no expresa mieloperoxidasa (MPO) en grado microscópico ligero, pero puede mostrar gránulos característicos en una microscopía electrónica La LMA M0 se puede definir mediante la expresión de marcadores determinantes de racimos (CD) como el CD13, CD33 y CD117 (c-KIT) en ausencia de diferenciación linfoidea. La clasificación de M0 supone que los blastocitos leucémicos no deben mostrar características morfológicas o histoquímicas específicas de la LMA o de la leucemia linfoblástica aguda (LLA)]. La LMA M0 parece estar relacionada con un pronóstico inferior en los pacientes que no tienen síndrome de Down. 8
- M1: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima pero con la expresión de MPO que se detecta mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo.
- M2: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación.
- M3: leucemia promielocítica aguda (LPA) tipo hipergranular.[Note: la identificación de este subtipo es fundamental porque el riesgo de complicaciones hemorrágicas mortales antes o durante la inducción es elevado y el tratamiento apropiado es diferente a otros subtipos de LMA.] (Para mayor información sobre opciones de tratamiento bajo evaluación clínica, consultar la sección de este sumario sobre Leucemia promielocítica aguda.)
- M3v: LPA, variante microgranular. Citoplasma de promielocitos muestra una granularidad fina, y nócleos a menudo plegados. Las mismas repercusiones clínicas, citogenéticas y terapéuticas de FAB M3.
- M4: leucemia mielomonocítica aguda (LMMA).
- M4Eo: LMMA con eosinofilia (eosinófilos anormales con gránulos basofílicos displásicos).
- M5: leucemia monocítica aguda (LMoA).
- M5a: LMoA sin diferenciación (monoblástica).
- M5b: LMoA sin diferenciación.
- M6: leucemia eritroide aguda (LEA).
- M6a: eritroleucemia.
- M6b: leucemia eritroide pura.
- M7: leucemia megacariocítica aguda (LMCA). [Note: el diagnóstico del tipo M7 puede ser difícil sin el uso de citometría de flujo porque los blastocitos se confunden morfológicamente con los linfoblastos. Habitualmente los blastocitos muestran ampollas citoplásmicas. La aspiración de la médula ósea se dificulta a causa de la mielofibrosis, y es ótil realizar una biopsia de médula con tinción de reticulina.]
Otros subtipos de LMA sumamente infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.
Entre 50 y 60% de los niíos con LMA se clasifican segón los subtipos M1, M2, M3, M6 o M7; alrededor de 40% tiene subtipos M4 o M5. Cerca de 80% de los niíos menores de 2 aíos con LMA tienen un subtipo M4 o M5. La respuesta a la quimioterapia citotóxica entre los niíos con los diferentes subtipos de LMA es relativamente similar. El subtipo M3 del FAB es una excepción dado que entre 70 y 80% de los niíos con LMA se logra la remisión y la curación con ácido retinoico más quimioterapia.
Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
En 2002, la OMS propuso un sistema de clasificación nuevo que incorporó información citogenética diagnóstica que se correlacionaba de forma más confiable con los resultados. En esta clasificación, los pacientes con t(8;21), inv(16), t(15;17) y aquellos con traslocaciones MLL, las cuales de manera colectiva constituían casi la mitad de los casos de LMA infantil, fueron clasificados como "LMA con anomalías citogenéticas recidivantes". Este sistema de clasificación también disminuyó los requisitos en cuanto al porcentaje de blastocitos leucémicos en la médula ósea para el diagnóstico de LMA de 30 a 20%; se aclaró adicionalmente que los pacientes con anomalías citogenéticas recidivantes no necesitaban cumplir los requisitos mínimos de blastocitos para considerar que padecían de LMA. 9 10 11 En 2008, la OMS amplió el nómero de anomalías citogenéticas ligadas a la clasificación LMA, y por primera vez incluyó mutaciones genéticas específicas (mutaciones CEBPA y NPM) en su sistema de clasificación. 12 (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Clasificación de la OMS sobre leucemia mieloides.) Dicho sistema de clasificación con base genética vincula la clase de LMA con los resultados y provee información biológica y pronóstica. Con el surgimiento de nuevas tecnologías que apuntan a la clasificación genética, epigenética, proteómica e inmunofenotípica, la clasificación LMA posiblemente evolucione y provea pronósticos informativos y pautas biológicas a los médicos e investigadores.
- Clasificación de la OMS para la LMA
- LMA con anomalías genéticas recidivantes:
- LMA con t(8;21)(q22;q22), RUNX1-RUNX1T1 (CBFA/ETO).
- LMA con inv(16)(p13;q22) o t(16;16)(p13;q22), CBFB-MYH11.
- Leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q22;q11-12), PML-RARA.
- LMA con t(9;11)(p22;q23), MLLT3-MLL.
- LMA con t(6;9)(p23;q34), DEK-NUP214.
- LMA con inv(3)(q21;q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2), RPN1-EVI1.
- LMA (megacarioblástico) con t(1;22)(p13;q13), RBM15-MKL1.
- LMA con NPM1 mutado.
- LMA con CEBPA mutado.
- LMA con características relacionadas con la mielodisplasia.
- Neoplasmas mieloides relacionados con el tratamiento.
- LMA no especificada de otra manera:
- LMA con diferenciación mínima.
- LMA sin maduración.
- LMA con maduración.
- Leucemia aguda mielomonocítica.
- Leucemia monoblástica y monocítica aguda.
- Leucemia aguda eritroidea.
- Leucemia megacarioblástica aguda.
- Leucemia basofílica aguda.
- Panmielosis aguda con mielofibrosis.
- Sarcoma mieloide.
- Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down:
- Mielopoyesis anormal transitoria.
- Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down.
- Neoplasma celular dendrítico plasmacitoide blástico.
El tratamiento de los niíos con LMA varía de forma significativa del tratamiento administrado para la LLA. En consecuencia, es crucial diferenciar la LMA de la LLA. Las tinciones histoquímicas especiales en especímenes de médula ósea de los niíos con leucemia aguda pueden ayudar a confirmar el diagnóstico. Las tinciones empleadas más frecuentemente son la mieloperoxidasa, el ácido Schiff periódico (PAS), el negro de Sudán (Sudan Black B) y esterasa. En casi todos los casos el patrón de tinción con estas técnicas histoquímicas permitirá diferenciar la LMA de la LMMA y de la LLA (ver más adelante). Este enfoque está siendo remplazado por la inmunofenotipificación mediante el uso de la citometría de flujo.
| M0 | AML, APL (M1-M3) | AMML (M4) | AMoL (M5) | AEL (M6) | AMKL (M7) | ALL | ||
| Mieloperoxidasa | - | + | + | - | - | - | - | |
| Esterasas no específicas | ||||||||
| Cloroacetato | - | + | + | - | - | - | ||
| Acetato de alfanaftol | - | - | + b | + b | - | b | - | |
| Negro de Sudán B | - | + | + | - | - | - | - | |
| PAS | - | - | + | - | + | |||
| LEA = leucemia eritroidea aguda; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LMA = leucemia mieloide aguda; LMCA = leucemia megacariocítica aguda; LMMA = leucemia mielomonocítica aguda; LMoA = leucemia monocítica aguda; LPA = leucemia promielocítica aguda; PAS = ácido Schiff periódico. | ||||||||
El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos de la superficie de las células de la LMA ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el momento del diagnóstico inicial de la leucemia, se deben emplear varios anticuerpos monoclonales específicos segón el linaje que detectan los antígenos en las células de la LMA, junto a una batería de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias de linaje bilineal (segón se definió anteriormente) o bifenotípicas. La expresión de varias proteínas CD, consideradas como relativamente específicas al linaje de la LMA comprenden CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIb/IIIa), CD15, CD11B, CD36 y antiglicoforina A. Los antígenos linfocíticos B relacionados con el linaje CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 pueden estar presentes en 10 a 20% de los casos de LMA, pero suelen faltar la inmunoglobulina monoclonal de superficie y las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática; de manera parecida, los antígenos linfocíticos T específicos de linaje CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en 20 a 40% de los casos de LMA. 13 14 15 La expresión aberrante de los antígenos linfoides relacionados con las células de esa LMA es relativamente frecuente pero carece de significado para el pronóstico. 13 14
La inmunofenotipificación es ótil también para ayudar a distinguir algunos subtipos FAB de la LMA. La determinación de la presencia del HLA-DR contribuye a identificar la LPA. En general, el HLA-DR se expresa en 75 a 80% de las LMA pero rara vez lo hace en la LPA. Además, se observó que los casos de LPA en los que está presente el LPM/RARA expresan CD34/CD15 y revelan un patrón heterogéneo de expresión de CD13. 16 La prueba para la presencia de glicoproteína Ib, glicoproteína IIB/IIIa o expresión del antígeno del Factor VIII es ótil para el diagnóstico de la M7 (leucemia megacariocítica). La expresión de glucoforina contribuye al diagnóstico de la M6 (eritroleucemia). 17
Menos de 5% de los casos de leucemia aguda infantil tienen linaje ambiguo, que expresa características tanto de linaje mieloide como linfoide. 18 19 20 Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide porque el linaje predominante no se puede determinar mediante estudios inmunofenotípicos o histoquímicos. La definición de la leucemia de linaje ambiguo varía entre los estudios, aunque la mayoría de los investigadores ahora usan los criterios establecidos por el European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) o los criterios más estrictos de la OMS. 21 22 23 En la clasificación de la OMS, se requiere la presencia de MPO para establecer el linaje mieloide. Este no es el caso en la clasificación EGIL.
El sistema de clasificación de la OMS se resume en el Cuadro 2. 23 24
| Afección | Definición |
| Leucemia aguda indiferenciada | Leucemia aguda que no expresa ningón marcador que se considere específico para el linaje linfoide o mieloide |
| Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda con fenotipos mixtos en la cual los blastocitos también tienen la translocación (9;22) del reordenamiento BCR-ABL1 |
| Leucemia aguda de fenotipo mixto con reordenamiento t(v;11q23); MLL | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda con fenotipos mixtos en la que los blastocitos también tienen la translocación que implica al gen MLL |
| Leucemia aguda con fenotipos mixtos, B/mieloide, NOS | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación para B y linaje mieloide, en la cual los blastocitos carecen de anomalías genéticas que comprometan al BCR-ABL1 o al MLL |
| Leucemia aguda con fenotipos mixtos, T/mieloide, NOS | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación para T y linaje mieloide, en la que los blastocitos carecen de anomalías genéticas que comprometan al BCR-ABL1 o al MLL |
| Leucemia aguda con fenotipos mixtos, T/mieloide, NOStipos poco frecuentes | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación para linajes, B y T |
| Otras leucemias de linaje ambiguo | Leucemia/linfoma linfoblástica de células citolíticas naturales |
| NOS = sin otra especificación; OMS = Organización Mundial de la Salud. | |
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Las leucemias de fenotipo mixto comprenden a dos grupos de pacientes: 1) leucemias bilineales, en las que se encuentran dos poblaciones diferentes de células, habitualmente una linfoide y una mieloide, y 2) leucemias bifenotípicas en las que los blastocitos individuales exhiben características tanto de linaje linfoide como mieloide. Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto. 18 Las leucemias bifenotípicas mieloides de células B que carecen de la fusión TEL-AML1 tienen una tasa más baja de remisión completa y tienen una supervivencia sin complicaciones significativamente peor que los pacientes de LLA de células B precursoras. 18 En algunos estudios se indica que los pacientes de leucemia bifenotípica pueden evolucionar mejor con un régimen de tratamiento linfoide que con uno mieloide, 19 20 25 aunque no resulte claro el tratamiento óptimo de los pacientes.
Evaluación citogenética y anomalías moleculares
En los niíos con LMA se deben realizar análisis cromosómicos porque las anomalías son marcadores importantes de diagnóstico y pronóstico. 26 27 28 29 30 31 Se identificaron anomalías cromosómicas clonales en los blastocitos de cerca de 75% de los niíos con LMA y son ótiles en la definición de los subtipos con características particulares (por ejemplo, t[8;21] con M2, t[15;17] con M3, inv[16] con M4 Eo, anomalías 11q23 con M4 y M5, t[1;22] con M7). Las leucemias con las anomalías cromosómicas t(8;21) e inv(16) se denominan leucemias con factores aglutinantes centrales; el factor aglutinante central (un factor de transcripción que participa en la diferenciación de las células madre hematopoyéticas) es afectado por cada una de estas anomalías.
Las sondas moleculares y técnicas citogenéticas más nuevas (por ejemplo, hibridización fluorescente in situ [IFIS]) pueden detectar anomalías crípticas que no se observaban mediante los estudios citogenéticos estándar de bandeo. 32 Esto tiene importancia clínica cuando el tratamiento óptimo difiere, como sucede en la LPA. El uso de estas técnicas permite identificar casos de LPA en los cuales se sospecha el diagnóstico pero no se identifica la t(15;17) mediante la evaluación citogenética habitual. La presencia del cromosoma Filadelfia (Ph) en los pacientes con LMA muy probablemente representa una leucemia mielógena crónica (LMC) que se transformó en una LMA en lugar de una LMA de novo. También se están usando métodos moleculares para identificar mutaciones genéticas recidivantes en adultos y en niíos con LMA, y como se describe a continuación, algunas de estas mutaciones recidivantes parecen tener importancia pronóstica.
Un concepto unificador para la función de mutaciones específicas en la LMA es que las mutaciones que promueven la proliferación (tipo I) y las mutaciones que impiden la evolución mieloide normal (tipo II) son necesarias para la conversión plena de las células madre/precursoras hematopoyéticas a la neoplasia maligna. 33 34 El respaldo de este concepto proviene de la observación que, por lo general, hay exclusividad mutua en cada tipo de mutación, como que una mutación de tipo I simple y una de tipo II simple están presentes dentro de cada caso. El respaldo adicional proviene de modelos creados genéticamente de LMC para los cuales se necesitan instancias de cooperación en lugar de mutaciones simples para el desarrollo de la leucemia. Las mutaciones del tipo I se encuentran comónmente en genes de la transducción de seíales del factor de crecimiento e incluyen mutaciones en FLT3, KIT, NRAS, KRAS y PTNP11. 35 Las alteraciones genómicas tipo II comprenden las traslocaciones y las mutaciones comunes de un pronóstico favorable (t(8;21), inv(16), t(16;16), t(15;17), CEBPA y NPM1). Los reordenamientos de MLL (traslocaciones y duplicación parcial en tándem) también se clasifican como mutaciones de tipo II.
A continuación se describen brevemente las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas. Las anomalías se enumeran segón el uso clínico que identifican los pacientes con pronóstico favorable o desfavorable, seguidas por otras anomalías.
- Las anomalías moleculares relacionadas con el pronóstico favorable comprenden las siguientes:
- t(8;21): en las leucemias con t(8;21), el gen de la LMA1 (RUNX1) en el cromosoma 21 se fusiona con el gen ETO (RUNX1T1) en el cromosoma 8. La traslocaciones de t(8;21) se relaciona con el subtipo M2 segón FAB y con los sarcomas granulocíticos. 36 37 Los adultos con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos con otros tipos de LMA. 26 38 Estos niíos tienen un desenlace más favorable en comparación con los niíos con LMA se caracterizan mediante cariotipos normales o complejos 26 39 40 41 con supervivencia general de 5 aíos (SG) en la gama de 80 a 90%. 29 30
- inv(16): en las leucemias con inv(16), el gen de la CBF en la banda del cromosoma 16q22 se fusiona con el gen MYH11 en la banda del cromosoma 16p13. La traslocaciones de inv(16) se relaciona con el subtipo M4Eo de FAB. 42 Inv(16) confiere un pronóstico favorable tanto para los adultos como para los niíos con LMA 26 39 40 41 con una SG a cinco aíos de aproximadamente 85%. 29 30 Inv(16) se manifiesta en 7 a 9% de los niíos con LMA. 29 30
- t(15;17): la LMA con t(15;17) se relaciona invariablemente con LPA, un subtipo diferente de LMA que se trata de manera distinta a otros tipos de LMA por su sensibilidad marcada a los efectos diferenciantes del ácido transretinoico. La traslocaciones de t(15;17) resulta en la producción de una proteína de fusión que incluye el receptor del ácido retinoico y la LPM. 43 Otras traslocaciones mucho menos comunes del receptor del ácido retinoico pueden producir LPA también (por ejemplo, t[11;17] con el gen PLZF). 44 La identificación de casos con la t(11;17) es importante por su sensibilidad menor al ácido transretinoico. 43 44 La LPA representa aproximadamente 7% de los niíos con LMA. 30 45
- Mutaciones de la nucleofosmina (NPM1): la NPM1 es una proteína que se relacionó con el ensamblaje y transporte ribosómico proteico, a la vez que hace las veces de chaperona molecular para prevenir la agregación proteica en el nucléolo. Los métodos inmunohistoquímicos se pueden usar a fin de identificar de manera precisa a pacientes con mutaciones de NPM1 mediante demostración de la localización citoplásmica de NPM. 46 Las mutaciones en la proteína NPM1 que disminuyen su localización nuclear están relacionadas principalmente con un subconjunto de la LMA con un cariotipo normal, ausencia de la expresión CD34, 47 y un mejor pronóstico en ausencia de las mutaciones por duplicación en tándem interna de FLT3 en adultos y adultos jóvenes. 47 48 49 50 51 52
Los estudios en niíos con LMA indican una tasa menor de presentación de mutaciones de NPM1 cuando estos se comparan con los adultos que presentan citogenética normal. Las mutaciones de cuando estos se comparan con los adultos que presentan citogenética normal. Las mutaciones de NPM1 se presentan en aproximadamente 8% de los pacientes pediátricos con LMA y son infrecuentes en niíos menores de 2 aíos de edad. se presentan en aproximadamente 8% de los pacientes pediátricos con LMA y son infrecuentes en niíos menores de 2 aíos de edad. 34 53 54 55 Las mutaciones de Las mutaciones de NPM1 están relacionadas con un pronóstico favorable en los pacientes con LMA que se caracteriza por un cariotipo normal. están relacionadas con un pronóstico favorable en los pacientes con LMA que se caracteriza por un cariotipo normal. 34 54 55 En cuanto a la población pediátrica, se publicaron informes contradictorios sobre la importancia para el pronóstico de la mutación de En cuanto a la población pediátrica, se publicaron informes contradictorios sobre la importancia para el pronóstico de la mutación de NPM1 cuando también está presente una mutación de cuando también está presente una mutación de FLT3-ITD, si bien en un estudio se indicó que una mutación de , si bien en un estudio se indicó que una mutación de NPM1 no anuló completamente el pronóstico precario que significaba tener una mutación de no anuló completamente el pronóstico precario que significaba tener una mutación de FLT3-DTI,, 54 56 en otros estudios se mostró la falta de incidencia de una mutación de en otros estudios se mostró la falta de incidencia de una mutación de FLT3-ITD en el pronóstico favorable de una mutación de en el pronóstico favorable de una mutación de NPM1.. 34 55
- Mutaciones del CEBPA: las mutaciones en el gen CCAAT/Enhancer Binding Protein- (CEBPA) se presentan en un subconjunto de adultos y niíos con LMA citogenéticamente normal. Entre los adultos menores de 60 aíos, aproximadamente 15% de los casos de LMA citogenéticamente normales presenta mutación de CEBPA. 51 57 Los resultados entre adultos con LMA, con mutaciones CEBPA, parecen ser relativamente favorables y similares al de los pacientes con leucemias con factor de unión central. 51 57 Los estudios en adultos con LMA demostraron que el doble mutante CEBPA que no es un mutante de LMA de un solo alelo tuvo independientemente un pronóstico favorable. 58 59 60
Las mutaciones de CEBPA se presentan en aproximadamente 5 a 8 % de los niíos con LMA y se encontró de manera preferencial en el subtipo citogenético normal de LMA con M1 o M2, segón FAB; 70 a 80% de los pacientes pediátricos presentan alelos de doble mutación y estas mutaciones predicen una mejoría marcada en la supervivencia, similar al efecto observado en los estudios en adultos. se presentan en aproximadamente 5 a 8 % de los niíos con LMA y se encontró de manera preferencial en el subtipo citogenético normal de LMA con M1 o M2, segón FAB; 70 a 80% de los pacientes pediátricos presentan alelos de doble mutación y estas mutaciones predicen una mejoría marcada en la supervivencia, similar al efecto observado en los estudios en adultos. 61 62 Aunque en un estudio grande ambos alelos mutantes del Aunque en un estudio grande ambos alelos mutantes del CEBPA, los dobles y los simples, fueron relacionados con un pronóstico favorable en los niíos con LMA,, los dobles y los simples, fueron relacionados con un pronóstico favorable en los niíos con LMA, 61 en un segundo estudio se observó un desenlace inferior para los pacientes con mutaciones de en un segundo estudio se observó un desenlace inferior para los pacientes con mutaciones de CEBPA simples.[59] Sin embargo, una cantidad muy pequeía de niíos con mutaciones de un solo alelo fueron incluidos en estos dos estudios (solo 13 en total), con lo cual toda conclusión sobre la importancia para el pronóstico de las mutaciones de simples.[59] Sin embargo, una cantidad muy pequeía de niíos con mutaciones de un solo alelo fueron incluidos en estos dos estudios (solo 13 en total), con lo cual toda conclusión sobre la importancia para el pronóstico de las mutaciones de CEBPA de un solo alelo en los niíos es prematura. de un solo alelo en los niíos es prematura. 61
- Las anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable comprenden las siguientes:
- Cromosomas 5 y 7: las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA son las que afectan al cromosoma 5 (monosomía 5 y del(5q)) y al cromosoma 7 (monosomía 7). 26 38 Estos subgrupos citogenéticos representan cerca de 2 y 4% de los casos de LMA pediátrica, respectivamente, y también tienen pronóstico precario en niíos. 29 38 63 64 65 Anteriormente, los pacientes con del(7q) también se consideraron en riesgo alto de fracaso ante el tratamiento y los datos de adultos con LMA respaldan un pronóstico precario para del(7q) y la monosomía 7. 31 Sin embargo, los resultados en niíos con del(7q), pero sin monosomía 7, parecen ser comparables con los de otros niíos con LMA. 30 65 La presencia del del(7q) no anula la importancia pronóstica de características citogenéticas favorables (es decir, inv[16], t[8;21]). 26 65 66
- Cromosoma 3 (inv(3)(q21;q26) o t(3;3)(q21;q26) y sobreexpresión de EVI1: las anomalías de inv(3) y t(3;3) con el gen EVI1 ubicadas en el cromosoma 3q26 se relacionan con pronóstico precario en adultos con LMA, 26 38 67 pero son muy poco frecuentes en niíos (<1% de casos pediátricos de LMA). 29 40 68
- Mutaciones de FLT3: la presencia de la mutación DTI de FLT3 parece relacionarse con un pronóstico precario en adultos con LMA, 69 en especial cuando ambos alelos mutan o el coeficiente de alelos mutantes a alelos normales es alto. 70 71 Las mutaciones DTI de FLT3 también confieren pronóstico precario en niíos con LMA. 56 72 73 74 75 76 La frecuencia de las mutaciones DTI de FLT3 en niíos es inferior a la que se observa en adultos, especialmente en los niíos menores de 10 aíos de edad, en quienes de 5 a 10% de los casos presentan la mutación (en comparación con aproximadamente 30% de los adultos). 74 75 77 Se notificó que un tamaío mayor del segmento DTI del FLT3 está relacionado con un resultado más precario. 78
La presencia de la mutación DTI de FLT3 se relaciona sólidamente con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con hiperleucocitosis. se relaciona sólidamente con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con hiperleucocitosis. 73 79 80 Aón no se determinó si las mutaciones de Aón no se determinó si las mutaciones de FLT3 entraían un pronóstico más precario en pacientes con LPA bajo tratamientos modernos que incluyen ácido retinoico. entraían un pronóstico más precario en pacientes con LPA bajo tratamientos modernos que incluyen ácido retinoico. 80 81 82 83
Se identificaron asimismo mutaciones puntuales activadoras de FLT3 tanto en adultos como en niíos con LMA, tanto en adultos como en niíos con LMA, 70 74 84 si bien no se definió claramente la importancia clínica de estas mutaciones. Las mutaciones DTI de si bien no se definió claramente la importancia clínica de estas mutaciones. Las mutaciones DTI de FLT3 y mutaciones puntuales se manifiestan en 30 a 40% de los niíos y de los adultos con LPA. y mutaciones puntuales se manifiestan en 30 a 40% de los niíos y de los adultos con LPA. 73 79 81 82 No queda clara la importancia para el pronóstico de esta mutación en la LPA, si bien coeficiente de mutante a alelo del tipo silvestre mayor o igual a 0,5 puede relacionarse con un resultado No queda clara la importancia para el pronóstico de esta mutación en la LPA, si bien coeficiente de mutante a alelo del tipo silvestre mayor o igual a 0,5 puede relacionarse con un resultado más precario.más precario. 85
- Otras anomalías moleculares observadas en la LMA pediátrica comprenden las siguientes:
- Reordenamientos del gen de la MLL: las traslocaciones de las bandas cromosómicas 11q23 con afectación al gen MLL, como la mayoría de los casos de LMA secundarios a epipodofilotoxina, 86 se relacionan con diferenciación monocítica (M4 y M5 de FAB). Las traslocaciones más comunes, que representa 50% aproximadamente de los casos de MLL reordenado en la población pediátrica de LMA, es t(9;11)(p22;q23) en la cual el gen MLL se fusiona con el gen AF9. 87 Sin embargo, se identificaron más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen MLL en pacientes de LMA. La mediana de edad en los casos de reordenamiento de 11q23/MLL en el entorno pediátrico de LMA es aproximadamente 2 aíos y la mayoría de los subgrupos de traslocaciones tienen una mediana de edad al momento de presentación inferior a los 5 aíos. 87 Sin embargo, los casos pediátricos con t(6;11)(q27;q23) y t(11;17)(q23;q21) tienen medianas de edad marcadamente mayores al momento de presentación (12 aíos y 9 aíos, respectivamente). 87
Por lo general, segón los informes, el resultado en los pacientes con LMA de novo y la reordenamiento del gen y la reordenamiento del gen MLL es similar al de otros pacientes con LMA. es similar al de otros pacientes con LMA. 26 87 88 Sin embargo, el gen de Sin embargo, el gen de MLL puede participar en traslocaciones con muchas parejas de fusiones diferentes; la pareja de fusión específica aparentemente repercute en el pronóstico segón lo mostró un estudio internacional retrospectivo grande, en el que se evaluaron a 756 niíos con LMA de reordenamiento de puede participar en traslocaciones con muchas parejas de fusiones diferentes; la pareja de fusión específica aparentemente repercute en el pronóstico segón lo mostró un estudio internacional retrospectivo grande, en el que se evaluaron
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